ERS 2016 – Navigace bronchiálním stromem: cesta k úspěšné terapii astmatu v reálném životě

Kongres Evropské respirační společnosti (ERS) se letos konal v Londýně v Exhibition Centre London (ExCeL). K nejsledovanějším tématům patřily diagnózy, které plní ordinace pneumologů i praktických lékařů: astma a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Tato onemocnění spadají ve většině evropských zemí do kompetencí praktických lékařů. Česká republika se svou koncepcí specializace pneumologie a alergologie je spíše výjimkou v evropském kontextu a je zcela ku prospěchu pacientů. O posluchače neměla nouze ani sympozia, která se v rámci kongresu ERS konala a která se zabývala diagnostikou a léčbou dvou zmíněných velkých diagnóz. Nejinak tomu bylo na sympoziu společnosti Mundipharma International Limited, kterému předsedali charizmatický profesor David Price (Velká Británie a Singapur, výčet jeho pracovišť by vydal na celou monografii) a profesor J. Christian Virchow (Německo). 

V původním znění mělo sympozium název Navigating the bronchial tube: connecting the routes for successful real‑life outcomes in asthma care. Ten, kdo stál před mapou londýnského metra, ví, jak je těžké najít správné a rychlé spojení (třeba jen z letiště Heathrow do ExCeL). V této změti linek našli tvůrci programu sympozia inspiraci. „Možná je skutečně jednodušší najít to správné spojení metra z jednoho konce Londýna na druhý než úspěšně léčit astma,“ nadhodil v úvodu profesor Price. Když bylo metro, kterému Londýňané říkají „tube“, před 150 lety otevřeno, znamenalo to revoluci v hromadné městské dopravě. Od té doby „tube“ představuje stále nejdůležitější dopravní systém v mnoha světových metropolích, jenž hraje významnou roli v reálném životě jejich obyvatel. V podobné roli se ocitly inhalátory, které vznikly ve čtyřicátých a padesátých letech minulého století. Současné moderní inhalátory pomáhají mnoha nemocným zvládat onemocnění v každodenním životě.^1,2

Milníky ve vývoji inhalátorů 

Na úvod profesora Price navázal profesor Virchow důležitými daty, která představovala milníky v léčbě respiračních onemocnění, a to zejména z hlediska distribuce léků do bronchiálního stromu. Už v 19. století (1858) spatřil světlo světa první inhalační přístroj a hned v roce 1864 první inhalátor práškové formy léku (dry powder inhaler). V třicátých letech minulého století byly sestrojeny skleněné a plastikové nebulizátory, v roce 1948 byl vyvinut Aerohaler DPI. V roce 1956 byl vyvinut první inhalátor s odměřováním dávek: Medihaler CFC‑pMDI (inhalátor s odměřováním dávek s chlorofluorokarbony), v roce 1967 Spinhaler DPI, 1987 Multi‑dose DPI, v roce 1994 pak HFA‑pMDIs. Jako hnací plyn byly používány v prvních inhalátorech freony, případně CFC hydrofluorokarbony (CFC), které byly před dvaceti lety z ekologických důvodů postupně nahrazeny ekologičtějšími hydrofluoroalkany (HFA). 

Fixní kombinace flutiform 

V roce 2012 byl uveden na evropský trh přípravek Flutiform (IKS/LABA), který obsahuje flutikason‑propionát (50, 125 a 250 μg v jedné dávce) a formoterol‑fumarát (5, 5 a 10 μg v jedné dávce) v tlakovém obalu (pMDI, pressure‑metered dose inhalers).³ Cílem léčby astmatu je dostat symptomy a exacerbace pod kontrolu, to znamená podle GINA (Global Iniciative for Asthma) co nejméně denních příznaků (výskyt dvakrát nebo méně za týden), co nejméně nutnosti užít úlevové terapie (dvakrát nebo méně za týden), žádnou limitaci fyzické aktivity, žádné noční symptomy, zachované normální plicní funkce (PEF nebo FEV₁) a žádné exacerbace. V tom případě lze předpokládat, že nedojde k dalším patologickým mechanismům, které vedou k zúžení bronchů, hypoventilaci alveolů a remodelaci bronchiální stěny. Pro nemocného jsou však důležitá jiná kritéria: jak budu fungovat v reálném běžném životě. O tom vypovídá statistika, která praví, že úplně i částečně kontrolované astma zapříčiní méně absencí v práci a ve škole než astma nekontrolované. Astma není „moderní“ chorobou, pokračoval profesor Virchow. Homer popsal „krátký dech“ (800 před naším letopočtem), Hippokrates pozoroval dechové potíže u rybářů, námořníků a dělníků zpracovávajících kovy. Jean Baptiste van Helmont (1644) popsal astma v souvislosti s inhalací prachu, Thomas Wills (1664) si všiml obtížného a namáhavého dýchání bez horečky. V roce 1816 vyslovil René Laennec postulát, který platí dodnes: bronchiální spasmus je většinou spojen s tvorbou hlenu a zánětem. Sir William Osler v roce 1892 poprvé detailně popsal astma. 

Vývoj konceptu astmatu 

To, co je záchvatovitá dušnost, se snažili odborníci vysvětlit už od dvacátých let minulého století, kdy se uvažovalo o alergické příčině onemocnění. V roce 1946 se začalo hovořit o hyperreaktivitě dýchacích cest, v padesátých letech minulého století byl publikován princip histaminového a alergenového inhalačního testu. V šedesátých letech se objevila definice astmatu a v následujícím desetiletí byla popsána remodelace dýchacích cest (Ellul‑Micallet, 1973). V osmdesátých letech se vžil pojem eozinofilního zánětlivého astmatu. Od roku 1995 GINA postupně zpřesňuje kritéria a doporučené postupy diagnostiky a léčby astmatu, přičemž poslední jsou z roku 2014. 

Eozinofilie v plazmě a sputu jako prediktor úspěšné léčby astmatu 

Počet eozinofilních granulocytů odpovídá aktivitě astmatu a napomáhá stanovit správné dávkování kortikosteroidů a včasnou detekci exacerbace astmatu, řekl profesor Virchow. Vyšší koncentrace eozinofilního kationického proteinu (ECP) ve sputu koreluje s reverzibilitou bronchiální obstrukce. Podle současného poznání jsou strukturální změny dýchacích cest důsledkem chronického zánětu, přičemž k zánětlivým změnám a remodelaci dochází paralelně. Těžké a časté exacerbace predikují výrazné poruchy plicních funkcí u astmatiků. 

Současný koncept astmatu podle GINA 

Astma je spíše skupinou heterogenních onemocnění, která mají podobný klinický obraz, než jedním onemocněním. V současnosti probíhá proces, který vede k rozpoznávání různých klinických a zánětlivých fenotypů astmatu. Klasifikaci astmatu je možné stanovit podle kvantitativních kritérií: tíže, průběhu, počtu exacerbací, reverzibility změn, symptomů apod., či podle kvalitativních hledisek (alergické astma, aspirinem či námahou navozené astma, eozinofilní, neutrofilní astma). 

Léčba astmatu podle jeho tíže 

Zohlednit je třeba příznaky, frekvenci exacerbací, nežádoucí účinky léčby, vliv na plicní funkce a v neposlední řadě spokojenost nemocného. Při hodnocení úspěšnosti terapie se bere v potaz kontrola příznaků a rizikových faktorů (včetně plicních funkcí), správnost techniky inhalační terapie (jak ji pacient ovládá) a pochopitelně i přání a spokojenost nemocného. V první linii léčby se používají malé dávky inhalačních kortikosteroidů (IKS), v případě potřeby krátce působící bronchodilatancia (SABA), v druhé linii je možné přidat k nízkým dávkám IKS antagonisty leukotrienových receptorů (LTRA), případně SABA. Ve třetí linii je doporučováno zvolit nízké dávky IKS + LABA, respektive střední dávky IKS, nebo nízké dávky IKS + LTRA, v případě potřeby SABA nebo nízké dávky IKS/formoterol. Ve čtvrté linii podáváme střední až vysoké dávky IKS/LABA, případně tiotropium, nebo vysoké dávky IKS + LTRA, a jako pomocnou terapii SABA nebo nízké dávky IKS/formoterol.4 V páté linii se pak mohou navíc použít tiotropium, mepalizumab, omalizumab a perorální KS.⁴ K farmakologické léčbě patří i nefarmakologická: edukace pacienta, aby byl schopen selfmonitoringu a přizpůsobení léčby svému aktuálnímu stavu, léčba komorbidit (kouření, obezita, anxieta), fyzická aktivita, vyhýbání se spouštěcím momentům, je‑li to možné. Dovolí‑li to ustupující příznaky (po dobu tří měsíců), je pak možné snížit dávky IKS, či je úplně vysadit. 

Výhoda fixní kombinace v jednom inhalátoru 

Fixní kombinace vylučuje monoterapii LABA bez IKS (protizánětlivé léčby), jde o vyváženou terapii astmatu. Navíc je fixní kombinace spojena s lepší adherencí k léčbě (vyšší compliance). Fixní kombinaci zahrnují dostupné doporučené postupy.⁴

Fenotypy astmatu 

Tímto pojmem se rozumí různé skupiny demografických, klinických a/nebo patofyziologických charakteristik, které však vždy nekorelují s patologickým podkladem a odpovědí na léčbu. Nejčastěji rozpoznané fenotypy astmatu:

• Alergické astma (nejčastěji s počátkem v dětství), bývá přítomna pozitivní alergická osobní a/nebo rodinná anamnéza. Často bývá přítomna eozinofilie. Zpravidla dobře reaguje na terapii IKS.
• Nealergické astma (spíše v dospělosti), pacient mívá ve sputu neutrofilii, eozinofilii a další neutrofily. Také reaguje na terapii IKS.
• Astma s pozdním začátkem postihuje dospělé, speciálně ženy, má zpravidla charakter nealergického astmatu a často vyžaduje v léčbě vysoké dávky IKS.
• Astma s trvalým omezením průchodnosti dýchacích cest: částečně u dlouhodobého astmatického stavu.⁶

Další autoři ještě přidávají intrinsic astma (reakce na změny ve vnitřním prostředí) a astma vyvolané aspirinem nebo fyzickou námahou. Individualizovaná terapie astmatu bez ohledu na fenotyp spočívá v inhalační terapii IKS/LABA, monoterapii IKS, podávání montelukastu, teofylinu, tiotropia. Při zohlednění fenotypu se lze pokusit i o adaptivní deaktivaci (AERD, při aspirinem navozeném astmatu), imunoterapii, lze využít léčbu omalizumabem a mepolizumabem, případně makrolidovými antibiotiky. Závěrem profesor Virchow podotkl, že snad v budoucnosti budou cestičky k léčbě astmatu lépe vydlážděné. V současnosti je základem léčby středně těžkého a těžkého astmatu kombinace IKS/LABA. 

Studie nejsou reálnou praxí 

Profesor David Price hned v úvodu zdůraznil, že účinnost není totéž jako efektivita. Účinnost je posuzována v klinických studiích u určité části vybraných pacientů za optimálních podmínek. Účastníci studií mají vysokou adherenci k léčbě, a navíc je jim věnována mimořádná pozornost a jsou výjimečně pečlivě edukováni. Ve skutečném životě je vše jinak. Podle průzkumů používá jen zlomek pacientů (řádově jednotlivá procenta) léky správně. Zapomínají, nedodržují správnou inhalační techniku, což se projeví na zhoršené úrovni kontroly astmatu. Čím více léků nemocný užívá, tím více chyb má „šanci“ udělat a také těchto „příležitostí“ využije. Nemalý podíl na nesprávné aplikaci inhalačních léků má i kvalita a snadnost obsluhy inhalátorů.⁵ Ve studii (Real‑world study of pMDIs vs. DPIs), která porovnávala pMDIs a DPIs a která zahrnovala 3 134 pacientů léčených FP/SAL (flutikason/ salmeterol), bylo prokázáno, že užití pMDIs bylo spojeno s lepší kontrolou astmatu a méně exacerbacemi oproti DPIs, stejně tak bylo použití pMDIs spojeno s lepší adherencí k léčbě než DPIs. Pacienti, kteří byli spokojeni se způsobem aplikace, vykazovali vyšší zlepšení FEV₁, než ti, kteří svému inhalátoru příliš nevěřili.⁶ Všechny fixní kombinace IKS/LABA v klinických studiích vykazují podobné výsledky. Jak tomu však je v reálné praxi? V studii, která sledovala účinky změny terapie z FP/SAL na FP/FORM ve stejné dávce, bylo prokázáno, že změna na FP/FORM v pMDI snížila počet návštěv v ordinaci o 22 %.⁷ Studie ffairness: asthma control and quality of life nejenže potvrdila u fixní kombinace FP/FORM v pMDI po dvanácti měsících terapie výrazné zlepšení kvality života, ale také velmi pozitivně ovlivnila kontrolu astmatu (30,9 % pacientů s dobrou kontrolou astmatu na počátku, 54 % po měsíci terapie a 65,3 % po 12 měsících léčby).⁸ Další klinické sledování z klinické praxe potvrzuje, že FP/FORM lépe kontroluje astma než FPO/SAL (ve dvanáctém týdnu sledování).⁹ Závěrem řekl profesor Price, že data sledování z reálné klinické praxe potvrzují, že Flutiform má své místo v každodenní léčbě astmatu, přičemž je minimálně non‑inferiorní kombinaci FP/SAL. 

Fixní kombinace FP/FORM v klinických datech a metaanalýzách 

Profesor Alberto Papi (Itálie) se zaměřil na vhodnou kombinační terapii astmatu, a to především z hlediska snížení počtu exacerbací, což je důležitým kritériem kontroly astmatu. Jako exacerbaci definoval profesor Papi akutní nebo subakutní zhoršení příznaků a plicních funkcí oproti stabilizovanému stavu, které vyžaduje změnu léčby.⁴ Exacerbace astmatu mají negativní vliv na kvalitu života i plicní funkce. Správným spojením na reálné cestě ke kontrole astmatu je podle profesora Papi FP/FORM. Již z dříve publikované studie má fixní kombinace vyšší účinnost než samotný IKS.¹⁰ Mnohé další dlouhodobé studie však potvrzují, že i při léčbě IKS/LABA má určité procento pacientů exacerbace, které vyžadují léčbu antibiotiky, systémové podání kortikosteroidů, návštěvu pohotovosti, a dokonce hospitalizaci.^11,12 Klíčovou roli v léčbě astmatu hraje adherence pacienta k léčbě a správnost inhalační techniky.⁴ Podle metaanalýzy pěti krátkodobých studií fixní kombinace FP/FORM ve srovnání s monoterapií FP významně zlepšuje plicní funkce, snižuje četnost příznaků, zlepšuje kontrolu astmatu a snižuje pravděpodobnost výskytu exacerbací. Dále byla prokázána dobrá bezpečnost a i snášenlivost obou léčebných modalit.¹³ FP/FORM působí rychlou bronchodilataci (za 1–3 minuty účinky přetrvávají déle než 12 hodin), což zlepšuje plicní funkce a vede k vyšší adherenci k léčbě. Účinky jsou závislé na dávce (100/10 μg vs. 500/20 μg): vyšší dávky výrazněji snižují tíži příznaků, poruchy spánku a zvyšují kvalitu života, rovněž snižují pravděpodobnost exacerbací.¹⁴ V nedávno uveřejněné metaanalýze srovnávající účinek léčby FP/FORM s ostatními fixními kombinacemi pro léčbu astmatu v kritériu těžkých exacerbací, které vyžadují léčbu systémovými kortikosteroidy, se vyskytly u 2,3 % pacientů léčených FP/FORM, zatímco u ostatních fixních kombinací byl průměrný výskyt těžkých exacerbací u 13,2 % pacientů.¹¹ FP/FORM tedy představuje správné spojení v klikaté cestě ke kontrole astmatu, uzavřel profesor Papi. 

Nejdůležitější je inhalátor 

Doktor Omar Usmani (Velká Británie) představil výhody inhalátoru pMDIs, kterým je fixní kombinace FP/FORM aplikována. Přípravek nesmí zůstat v orofaryngu, ale musí proniknout až k terminálním bronchiolům. Podstatnými vlastnostmi aerosolu je rychlost průniku, velikost částic a teplota. Mlžina uvolněná z pMDI‑HFA má ve srovnání s mlžinou uvolněnou z pMDI‑CFC nižší rychlost a vyšší teplotu, což snižuje četnost výskytu kašle i paradoxního bronchospasmu. Zároveň je výrazně zvýšena plicní depozice léku a snížena nežádoucí orofaryngeální depozice. Částice aerosolu z pMDI‑HFA mají menší medián aerodynamického průměru (MMAD = 1,1‒1,3 μm) než částice z MDI‑CFC (MMAD = 4,3 μm). Tyto extra jemné (extra‑fine) částice pronikají až do periferních dýchacích cest a i do alveolů. Rovněž je výrazně zvýšen podíl respirabilních částic – FPF (částice pod 5 μm) z 18 % na 35 % ve prospěch MDI‑HFA. Další výhodou pMDI pro FP/FORM je integrované počítadlo dávek, které udává, kolik dávek je ještě k dispozici. Při průzkumu, jak jsou pacienti spokojeni s FP/FORM v pMDI, byla zjištěna vysoká míra spokojenosti a převládal názor, že tento inhalátor se snadno ovládá. Mundipharma taktéž poskytuje servis v podobě tréninku inhalační techniky pro lékaře, sestry, lékárníky, a to jak individuální, tak skupinový. Závěrem Dr. Usmani zdůraznil, že inhalační technika je na léčbě astmatu tím momentem, který rozhoduje o míře kontroly nad astmatem, o počtu exacerbací a kvalitě života nemocného. Ani optimální fixní kombinace by totiž neúčinkovala, kdyby se nedostala na místo působení. Flutiform již vyzkoušeli i čeští pneumologové a jejich zkušenosti jsou velmi dobré.^15–17

Informace o přípravku flutiform 

Přípravek Flutiform3 obsahuje flutikason‑propionát a formoterol‑fumarát. Tyto léky představují dvě třídy léčiv (syntetický kortikosteroid a selektivní, dlouhodobě působící agonista β₂‑adrenergních receptorů) a stejně jako u jiných kombinací inhalovaného kortikosteroidu a dlouhodobě působícího β₂‑adrenergního agonisty jsou aditivní účinky spatřovány ve snížení exacerbace astmatu.³

Flutikason‑propionát je syntetický, trifluorinovaný glukokortikoid se silným protizánětlivým účinkem v plicích při podávání inhalací. Flutikason‑propionát snižuje příznaky a exacerbace astmatu s menším množstvím nežádoucích účinků než při systémovém podávání kortikosteroidů.³

Formoterol‑fumarát je dlouhodobě působící selektivní agonista β₂‑adrenergních receptorů. Inhalovaný formoterol‑fumarát působí místně v plicích jako bronchodilatans. Nástup bronchodilatačního účinku je rychlý, během 1‒3 minut, a doba trvání účinku je alespoň 12 hodin po podání jedné dávky.³ V klinických studiích trvajících 12 týdnů u dospělých a dospívajících přidání formoterolu k flutikason‑propionátu zlepšilo symptomy astmatu a funkci plic a snížilo exacerbace astmatu. Terapeutický účinek přípravku Flutiform byl vyšší než účinek samotného flutikason‑propionátu. Dlouhodobá data porovnávající Flutiform a flutikason‑propionát nejsou k dispozici. Klinické studie přípravku Flutiform trvající 8 týdnů prokázaly, že jeho vliv na funkci plic byl přinejmenším stejný jako vliv kombinace flutikason‑propionátu a formoterol‑fumarátu podávaných v samostatných inhalátorech.³ Při studiích trvajících až 12 měsíců a prováděných na dospělých a dospívajících pacientech nebyly zjištěny žádné známky útlumu léčebných účinků. Trendy dávka‑odpověď u přípravku Flutiform byly evidentní pro cílové ukazatele na základě příznaků, s rostoucím prospěchem vysoké dávky přípravku Flutiform ve srovnání s nízkou dávkou, a to s největší pravděpodobností u pacientů s těžším astmatem.³

O čem se na ERS hovořilo

• Respirační medicína je jedním z nejpodceňovanějších oborů, přestože respirační onemocnění od nejbanálnějších až po smrtelná patří k nejčastějším.
• Životy a zdraví obyvatel země jsou ohroženy znečištěním vzduchu (doprava, průmysl) a kouřením.
• Také respirační medicína spěje k personalizaci: u astmatu i CHOPN rozlišujeme již jejich odlišné podoby (fenotypy), na nichž se podílí jak genetika a epigenetika, tak životní prostředí.Základy respiračního zdraví a chorob se formují již v nitroděložním životě. Není vyloučeno, že novorozenci mohou mít astma.Existuje vůbec ACOS (překryv astmatu a CHOPN)?
• Principem CHOPN není zánět, jak se donedávna soudilo, ale urychlené stárnutí plicních tkání.
• Klíčovou roli v rozvoji jak astmatu, tak CHOPN mohou hrát mitochondriální změny a změny v mitochondriálním metabolismu.
• Jaký je podíl genetiky při vzniku astmatu a CHOPN? Vzniká zde nový termín „precision medicine“, která může na základě v současnosti již dostupné nové generace sekvenování (next sequencing generation) identifikovat zatím bezpříznakové jedince „v ohrožení“, což umožní včasnou léčbu ve stadiu reverzibilních změn. Průkopnickou diagnózou v respirační oblasti jsou identifikace molekulárních mutací u karcinomu plic.
• Horcí kandidáti z farmaceutických pipelines (léčivé přípravky ve fázi II klinických studií) pro syndrom akutní dechové tísně (ARDS, acute respiratory distress syndrome), idiopatickou plicní fibrózu (IPF) a sklerodermii (s plicním postižením) nesplnili vždy naděje, které do nich byly vkládány (QAX576 a další).
• Zdá se, že by mohly být úspěšné androgeny, které mají protektivní účinek proti zkrácení telomer. U sklerodermie se zkouší tocilizumab (anti IL‑6) a mykofenolát mofetil (má lepší bezpečnostní profil než cyklofosfamid a je stejně účinný).
• Zajímavou myšlenkou je použití kmenových buněk v léčbě ARDS.Mikrobiom dýchacích cest vzniká mikroaspiracemi nazofaryngeálního sekretu a slin, ve svém složení je u zdravého jedince poměrně stabilní. Pokud ve stresu (zvýšená propustnost sliznic) pronikne do bronchiálního osídlení střevní mikrobiom, může dojít k rozvoji velmi vážného postižení plic.Je astma diagnózou nebo symptomem?
• Astma mají častěji obézní dívky, ale chlapci s podprůměrnou hmotností.
• Primární ciliární dyskineze (PCD) není jednou chorobou, ale jsou známy už desítky variant na genetickém základě. V reálné praxi je tento syndrom často přehlížen.

LITERATURA 1. Roche N, Dekhuijzen PN. The Evolution of Pressurized Metered‑Dose Inhalers from Early to Modern Devices. J Aerosol Med Drug Deliv 2016;29:311–27. 2. Price D, et al. ISPOR 15th Annual European Congress Research Abstracts. Value Health 2012;15:A277–A575. 3. SPC Flutiform, SÚKL. 4. 2016 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Guidelines fo adults, adolescent and children 6 years and older. http://ginasthma.org/2016‑gina‑report‑global‑strategy‑for‑asthma‑management‑and‑prevention/ 5. Price D, Roche N, Virchow JC, et al. Device type and real‑world effectiveness of asthma combination therapy: An observational study. Resp Med 2011;105:1457–1466. 6. Leidy NK, Gutierrez B, Lampl K, et al. Can patients with asthma feel inhaler therapy working right away? Two clinical trials testing the effect of timing of assessment on patient perception. J Asthma 2009;46:1006–1012. 7. Lim D, et al. Prog Obs Res 2015;6:34–35. 8. Schmidt O, et al. Abstract 852029 presented at ERS Congress, London 2016. 9. Kemppinen A, Gardener E, Thomas V, et al. Pragmatic trial comparing continuing Seretide^® MDI with changing to Flutiform^® in asthma. J Thorac Dis 2016;8(Suppl 5):AB038. 10. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline‑defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Resp Crit Care 2004;170:836–844 11. Papi A, Mansur AH, Pertseva T, et al. Long‑Term Fluticasone Propionate/Formoterol Fumarate Combination Therapy Is Associated with a Low Incidence of Severe Asthma Exacerbations. J Aerosol Med Pulm Drug Del 2016;29:346–361. 12. Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcogniseAsthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prom Care Respir Med 2014;24:14009. 13. Papi A, Price D, Sastre J, et al. Efficacy of fluticasone propionate/formoterol fumarate in the treatment of asthma. A pooled analysis. Resp Med 2015;109:208–217. 14. Dissanayake S, Jain M, Grothe B, et al. An evaluation of comparative treatment effects with high and low dose fluticasone propionate/formoterol combination in asthma. Pul Pharm Ther 2015;35:19–27. 15. Kašák V. Fixní kombinace v pneumologii. Kardiol Rev Int Med 2016;18(2):115–118. 16. Slíva J. Fixní kombinace flutikasonu s formoterolem. Farmakoterapie 2014;10:42–45. 17. Petrů V. Klinický pohled na fixní kombinaci fluticason/formoterol. Farmakoterapie 2014;10:45–46.