Léčba CHOPN ve studii z reálné praxe

Již dlouho, ale spíše v kuloárech se hovoří o tom, že ne vždy se výsledky z klinických studií potvrdí v praxi. Společnost GSK měla odvahu a uspořádala studii v podmínkách běžné klinické praxe. Její výsledky byly prezentovány na kongresu Evropské respirační společnosti (ERS) 2016 v Londýně. Předsedajícími sympozia, kde byly výsledky představeny, byli profesoři Neil C. Barnes a Ashley Woodcock. Úvodem profesor Barnes shrnul terapeutické cíle podle Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Jde jednak o kontrolu symptomů – snížení dušnosti a tolerance zátěže a zlepšení zdravotního stavu, jednak o snížení rizika progrese CHOPN – prevenci progrese, prevenci exacerbací a snížení úmrtnosti. Snížení rizika progrese se pak ukazuje jako obtížně dosažitelný cíl i při důsledně vedené léčbě. 

Souhrn ze studií s kombinací umeclidinium/vilanterol 

Zkušenosti z denní reálné praxe ukazují, že nemocní léčení jedním bronchodilatačním přípravkem (ať už LABA, nebo LAMA) trpí i nadále dušností. Již v roce 2013 uveřejnila profesorka Wedzichová výsledky studie, která prokázala, že duální bronchodilatační terapie snižuje počet exacerbací CHOPN výrazněji než léčba samotnými LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonists). Studie provedené s kombinací umeclidinium/vilanterol (UMEC/VI) pak prokázaly, že tato fixní kombinace LAMA/LABA zlepšuje plicní funkce statisticky významně lépe než tiotropium u pacientů se středně těžkou, těžkou a velmi těžkou CHOPN. Šlo o 24týdenní klinickou studii fáze III, která byla multicentrická, dvojitě zaslepená a porovnávala UMEC/VI v dávce 62,5/25 μg oproti tiotropiu v dávce 18 μg. Studie z roku 2013 přinesla zajímavý výsledek srovnání placeba, UMEC (113 μg) a kombinace UMEC/VI (113/22 μg) z hlediska jejich bezpečnosti. Výskyt nežádoucích příhod byl velmi podobný ve všech léčebných ramenech, a to i co se týká kardiovaskulárních nežádoucích příhod (ventrikulární extrasystoly, extrasystoly, hypertenze). 

Vyšší byla četnost exacerbací u placeba, u samotného UMEC se vyskytla jedna pneumonie (Donohue, Resp Res, 2014). Podle výsledků posledních studií se ukazuje, že plicní funkce (FEV₁) se zlepšují u fixní kombinace UMEC/VI významněji, než by naznačoval součet účinků samotných UMEC a VI. To naznačuje, že se obě složky fixní kombinace UMEC/VI vzájemně potencují (Donohue, Resp Med, 2016). Cochranova metaanalýza studií hodnotících exacerbace CHOPN zcela jasně prokazuje výhodu kombinační léčby inhalačními kortikosteroidy (IKS) a dlouhodobě působícími agonisty beta‑adrenergních receptorů (LABA) oproti samotným LABA, a to v kritériu počtu exacerbací, které má významnou roli pro predikci progrese CHOPN a zhoršení plicních funkcí. Pacienti s exacerbacemi CHOPN mají stejné klinické příznaky, které však mohou být vyvolány jinými příčinami (virová a bakteriální infekce, eosinofilie sputa). Ukazuje se, že eosinofilie sputa, která koreluje se zvýšeným počtem eosinofilních leukocytů v krvi, by mohla být prediktivním faktorem vyššího rizika exacerbací. Na příkladu mnoha dalších studií vysvětlil profesor Barnes význam kombinační léčby IKS/LABA. IKS mají význam pro léčbu eosinofilie sputa nejen u astmatu, ale i CHOPN. „Nastává éra personalizované terapie CHOPN,“ uzavřel profesor Barnes. 

Klinicky významné zhoršení s prediktivní hodnotou 

Profesor Paul Jones (Londýn) vysvětlil význam duální bronchodilatační terapie u CHOPN. Podle nových poznatků je CHOPN primárně způsobena rychlejším stárnutím plicních tkání, na čemž se podílejí například změny metabolismu mitochondrií. K zánětu dochází sekundárně působením nox ze zevního prostředí a infekcí. Po dlouhá desetiletí se CHOPN léčila jen krátkodobě působícími bronchodilatancii (SABA, SAMA), pak s beta‑mimetiky a prodlouženým působením (LABA). Průlomem v léčbě bylo tiotropium (LAMA), ale po něm v posledních letech přišly další přípravky. Podáním bronchodilatancií jsou tlumeny příznaky, zlepšují se plicní funkce a zlepšuje ventilace plicních alveolů. Následné zhodnocení řady ukončených klinických studií ukazuje, že riziko progrese CHOPN závisí na kombinovaném kritériu klinicky významného zhoršení (Clinically important deterioration, CID), které znamená pokles FEV₁ o více než 100 ml od počáteční hodnoty a/nebo zhoršení skóre podle St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) o alespoň 4 body a/nebo středně těžkou/těžkou exacerbaci CHOPN. Dosažení CID v časném stadiu CHOPN označil profesor Jones za prediktivní faktor rizika rychlé progrese poklesu FEV₁, zhoršení skóre SGRQ i zvýšení rizika exacerbací a dokonce i úmrtí (z jakékoli příčiny). Tyto výsledky vyplývají z tříletého sledování ve studii TORCH, kdy za výchozí CID byl považován stav v šestém měsíci od začátku studie. CID by proto mělo být zohledněno při volbě léčebné strategie. Rychlý nástup CID je negativním prognostickým faktorem pro pacienty s CHOPN. Singh a kolegové uveřejnili práci (Int J COPD. 2016;11:1413), která prokazuje, že UMEC/VI (v dávce 55/22 μg) statisticky významně oddaluje dobu do prvního CID oproti tiotropiu (18 μg): RR = 43 % (95% CI 31–53; p < 0,001). Všechna kritéria kompozitního cíle byla při léčbě kombinací UMEC/VI lepší než u tiotropia (Singh et al., Am J Respir Care Med. 2015;191:A5760). Na kombinační terapii bylo statisticky méně exacerbací (RR = 47 %), u méně pacientů se zhoršilo SGRQ skóre o více než čtyři body (RR = 26 %) a u méně nemocných poklesla hodnota FEV₁ o více než 100 ml (RR = 53 %). 

Proč jsou důležitá data z reálné praxe? 

Profesor Ashley Woodcock se zabýval rozborem skutečnosti, že výsledky léčby v běžné klinické praxi nemusejí vždy potvrzovat excelentní výsledky klinických studií. Do studií jsou zařazováni pacienti, kteří splňují přísná kritéria návrhu klinické studie, mohou být zařazeni jen pacienti s určitým fenotypem CHOPN, jen s určitým počtem exacerbací v uplynulém období, či mohou být limitováni změnami plicních funkcí. V klinické praxi však tito nemocní tvoří jen nepatrnou část. Navíc pacientům ve studiích je věnována mimořádná pozornost, jsou pečlivě edukováni o inhalační technice, nadprůměrně motivováni k adherenci k léčbě i změně životního stylu a jsou zváni na častější kontroly. Denní praxe lékařů, kteří ve své ordinaci pacienty s CHOPN léčí, je diametrálně odlišná. Skutečný pacient, který přichází pro dechové potíže, nebývá „vzorným“ nemocným, jehož snahou je být skutečným partnerem v léčbě. Chce se rychle zbavit obtěžujících symptomů, chce „odložit“ dušnost a kašel, zpravidla nechce přestat kouřit, odmítá cvičit a redukovat hmotnost. Nebývá trpělivý, aby si nacvičil správnou inhalační techniku a aby si aplikoval lék pravidelně. Navíc čím více inhalačních léků užívá, tím více chyb udělá. Příčina nedostatečné účinnosti léčby CHOPN a dosažení cílů podle GOLD může být i na straně lékaře: nemá čas vysvětlit nemocnému, v čem jeho choroba spočívá a proč je důležité léky užívat tak, jak mu bylo doporučeno; není dost času na nácvik správné inhalační techniky a zpravidla už vůbec není pacient kontrolován, jak inhalační techniku ovládá. Není divu, že pak reálné výsledky někdy zklamou očekávání. O tom, že je nutné organizovat klinické studie v reálné praxi nebo vycházet z údajů z registrů, se hovoří již několik let. Společnost GSK proto ve spolupráci s řadou akademických pracovišť navrhla studii v podmínkách každodenní klinické praxe, která probíhala v 75 ordinacích praktických lékařů v severní části Velké Británie, v Salfordu. Její výsledky byly přijaty k uveřejnění v The New England Journal of Medicine (Vesbo a kol., NEJM; září 2016). 

Salfordská studie reálného života 

Do dvanáctiměsíční studie ověřující účinnost terapie fixní kombinací flutikason fuorátu a vilanterolu v dávce 92/22 μg jedenkrát denně (FF/VI, Relvar Ellipta) oproti obvyklé léčbě bylo zařazeno 2 799 pacientů (s alespoň jednou exacerbací v uplynulých třech letech) samotnými praktickými lékaři, kteří byli zaškoleni vedoucími pracovníky studie. Primárním hodnoceným parametrem byl počet středně těžkých a těžkých exacerbací CHOPN u pacientů, kteří měli alespoň jednu exacerbaci v posledním roce před vstupem do studie. Sekundárními proměnnými byly počet kontaktů se zdravotnickými profesionály (lékař, sestra), respektive počet hospitalizací, návštěv specialisty, návštěv pohotovosti, úprava léčby CHOPN i počet exacerbací u pacientů, kteří prodělali exacerbaci za poslední tři roky. Pacienti před zařazením do studie mohli užívat jak fixní kombinaci IKS/LABA, tak oba přípravky ve dvou aplikacích, pacienti mohli dokonce užívat IKS+LABA+LAMA v různých kombinacích a v různých aplikačních systémech. Vyloučeni nebyli ani nově diagnostikovaní nemocní, kteří zatím léčeni nebyli. Po zařazení do studie byli pacienti randomizováni do jedné z léčebných skupin a poučeni o správné inhalační technice. Léčebnými skupinami byla buď fixní kombinace FF/VI v aplikačním systému Ellipta, přičemž pacienti mohli užívat i LAMA, vyžadoval‑li to jejich zdravotní stav, nebo obvyklá léčba. Ta byla určena praktickým lékařem, který studii prováděl, a mohla zahrnovat jakýkoli přípravek ze skupin IKS, LABA a LAMA, a to jak samostatně, tak ve volné či fixní kombinaci, s výjimkou kombinace FF/VI. Pacienti byli sledováni prostřednictvím jejich zdravotní dokumentace, která je v místech provádění studie vedena v elektronické podobě a propojena mezi jednotlivými pracovišti včetně lůžkových zařízení a lékáren. Výsledný stav byl posuzován po roce užívání léčby. Z výsledků vyplývá, že počet středně těžkých a těžkých exacerbací CHOPN byl ve skupině FF/VI statisticky významně nižší, a to o 8,4 procenta (95% CI 1,1–15,2; p = 0,02) oproti skupině užívající obvyklou léčbu. Nebyl zjištěn rozdíl v počtu kontaktů zdravotnických profesionálů. Ve skupině FF/VI nebyl vyšší počet nežádoucích příhod, a to ani v kritériu výskytu pneumonií. Přitom nešlo o „zdravou skupinu“, v 77 procentech měli nemocní další choroby (26 procent srdeční, 49 procent cévní, 22 procent astma, 16 procent diabetes). Čtrnáct procent nemocných bylo léčeno pouze bronchodilatancii LABA, LAMA samostatně nebo ve volné či fixní kombinaci. IKS/LABA nebo IKS/LAMA si aplikovalo 34 procent pacientů a trojkombinaci IKS+LABA+LAMA dokonce 52 procent. Závěrem je vhodné shrnout, že fixní kombinace FF/VI snížila počet středně těžkých a těžkých exacerbací, aniž by zvyšovala výskyt nežádoucích účinků oproti obvyklé léčbě.