Díky inhibici PCSK9 ustupují plaky ve věnčitých tepnách

Jedním ze stěžejních témat současné kardiologie je nástup nové lékové skupiny – PCSK9 inhibitorů. Tyto nové léky redukují LDL cholesterol o 50 až 70 procent napříč studiemi, a to u nemocných, u nichž již došlo k optimalizaci dosavadní hypolipidemické léčby statiny, případně ezetimibem. Vedou i k poklesům koncentrací triglyceridů a vysoce aterogenního lipoproteinu (a).

Navzdory tomu, že PCSK9 inhibitory jsou podávány parenterálně, je jejich užívání provázeno velmi dobrou tolerancí a spokojeností pacientů. I v obtížně léčitelných populacích nemocných (především těžké případy familiární hypercholesterolémie) dosáhlo v některých studiích ambiciózních cílových hodnot LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l až 80 procent sledovaných jedinců. Na vstupu do praxe jsou dva takové léky – evolocumab a alirocumab – a podle všeho naplňují očekávání, která do nich klinici vkládají.

Nejnověji to potvrzují první data ze studie GLAGOV, která byla v listopadu publikována na výročním zasedání American Heart Association v New Orleans. O pozornosti, kterou jim odborná komunita věnuje, svědčí fakt, že organizátoři kongresu tuto práci vybrali do prestižní sekce nejvýznamnějších klinických studií (Late‑Breaking Clinical Trials Session) a její závěry byly zároveň zveřejněny v časopise JAMA.

IVUS jako dobrý nástroj pro pochopení změn v koronárních tepnách

Studie GLAGOV je unikátní tím, že je v ní hodnocení farmakoterapeutické intervence založeno na intravaskulární sonografii (IVUS). Vstoupilo do ní 968 pacientů, polovina dostávala placebo, polovina PCSK9 inhibitor evolocumab v dávce 420 mg jednou za čtyři týdny. Tito nemocní podstoupili klinicky odůvodněnou koronární angiografii, při které byl dokumentován aterom ve věnčitých tepnách. Velikost tohoto ložiska byla zhodnocena IVUS na začátku studie a pak po 78 týdnech.

IVUS je podle investigátorů velmi dobrý nástroj pro pochopení, jak hypolipidemická léčba mění biologické vlastnosti plaku. V tomto případě se sleduje, jak se konkrétní plak v konkrétní tepně mění po osmnácti měsících.

Studie naplnila svůj primární cílový ukazatel. U téměř dvou třetin pacientů léčených evolocumabem bylo dokumentováno zmenšení plaku.

To se hodnotilo jako procentuální objem ateromu (Percent Atheroma Volume – PAV), což je podíl průsvitu arterie obsazený plakem. Nemocní léčení evolocumabem zaznamenali 0,95% pokles PAV oproti výchozímu stavu, v kontrolní skupině došlo k 0,05% vzestupu. Tento rozdíl byl statisticky významný (p < 0,0001). Přidání evolocumabu vedlo k regresi plaku u většího podílu pacientů (64,3 procenta versus 47,3 procenta, p < 0,0001). U nemocných ve větvi se studijní látkou došlo také k většímu poklesu celkového objemu ateromu (total atheroma volume – TAV), ten poklesl o 5,8 mm³, zatímco u pacientů na placebu to bylo o 0,9 mm³. I zde přidání evolocumabu vedlo k většímu podílu pacientů, u nich došlo k regresi TAV (61,5 procenta versus 48,9 procenta, p = 0,0002).

„Na základě našich znalostí z předchozích studií bylo otevřené především to, zda se ve studii GLAGOV prokáže regrese plaku i u nemocných s koncentrací LDL cholesterolu pod 60 mg/dl (1,6 mmol/l),“ řekl jeden z investigátorů prof. Stephen J. Nicholls z South Australian Health & Medical Research Institute v australském Adelaide. „Jeden z přesvědčivých výsledků studie GLAGOV je pokračující redukce plaku i v situaci, kdy je koncentrace LDL cholesterolu pod akceptovanými cílovými hodnotami.“

Na začátku studie byla průměrná hodnota LDL cholesterolu v celém souboru 2,4 mmol/l. Po 78 týdnech se tato hodnota v placebové větvi téměř nezměnila, zatím při léčbě evolocumabem se snížila na 0,75 mmol/l, což znamená redukci o 68 procent.

Během léčby evolocumabem nebyl zaznamenán žádný nový signál týkající se bezpečnosti – výskyt nežádoucích účinků byl v obou ramenech studie podobný (byly zaznamenány u 67,9 procenta nemocných na evolocumabu a u 79,8 procenta pacientů na placebu). Tato studie neměla statistickou sílu na hodnocení efektu léčby evolocumabem na výskyt kardiovaskulárních příhod. Přesto exploratorní analýza ukázala, že závažná kardiovaskulární příhoda se vyskytla u 12,2 procenta nemocných na evolocumabu a u 15,3 procenta pacientů, kteří dostávali placebo.

Čekání na Fouriera

Konečnou odpověď na otázku, do jaké míry inhibice PCSK9 snižuje u rizikových pacientů kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, přinese studie FOURIER. Bezpochyby jde o jednu z nejvýznamnějších studií v kardiovaskulární prevenci vůbec. Je do ní zařazeno 27 564 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem (všichni zařazení nemocní prodělali infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo mají symptomatické onemocnění tepen dolních končetin), velmi často jde o polymorbidní nemocné, 80 procent má hypertenzi, 34 procent diabetes. Terapie statiny, případně ezetimibem u nich přitom nestačí k dostatečnému snížení cholesterolu. Primární cílový ukazatel je složen ze závažných kardiovaskulárních příhod: smrt z kardiovaskulární příčiny, infarkt myokardu, CMP, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris či nutnost revaskularizace myokardu. Nemocní jsou v poměru 1 : 1 randomizováni buď k subkutánnímu podávání evolocumabu (pacient si může zvolit, zda preferuje dávku 140 mg jednou za dva týdny, či 240 mg jednou za čtyři týdny), nebo k placebu.

Čekání by již nemělo trvat dlouho, první data by měla být zveřejněna na zasedání American College of Cardiology v březnu v americkém Washingtonu.

OTÁZKA PRO...

Otázka pro prof. MUDr. Richarda Češku, CSc., předsedu České internistické společnosti

S jakými pocity očekáváte výsledky velkých mortalitních studií s PCSK9 inhibitory – ODYSSEY OUTCOMES s alirocumabem a studie FOURIER s evolocumabem?

S napětím, samozřejmě. V obou jsem osobně zapojen, v těchto obrovských souborech je mnoho českých pacientů. U studie FOURIER jsme v náboru dokonce druzí na světě. Víme, že bude ukončena předčasně, a také první výsledky by měly být dříve, než se předpokládalo. To naznačuje, že byl primární cílový ukazatel naplněn, ale s jistotou to zatím říci samozřejmě nemůžeme. Já věřím v LDL hypotézu, v tomto směru jsem jednoznačný „believer“. Předpokládám tedy, že tyto studie nemohou dopadnout jinak než pozitivně. Měly by potvrdit to, co si všichni myslíme. I z našich přímých zkušeností s těmito léky vidíme, že mají na LDL cholesterol mimořádně silný účinek a jsou dobře tolerovány. Problém s compliance pacientů zde skoro není, nemocní jednou za dva týdny nebo jednou za měsíc dostanou podkožní injekci, což přijímají velmi dobře. Je ale otázka, jestli se za tak krátkou dobu sledování podaří potvrdit pokles celkové mortality, i když jde o mnohatisícové soubory. Ostatně i proto bude mít studie FOURIER další, otevřenou fázi, abychom získali dlouhodobá data. Je celá řada preventivních kardiovaskulárních studií, kde se vliv dané intervence na redukci celkové mortality projevil až s odstupem třeba deseti let.

 

Autor: Mgr. Lucie Ondřichová