Klopidogrel některým pacientům příliš nepomůže, mají totiž defektní gen

Čínská studie ukázala, že gen, jenž způsobuje ztrátu funkce enzymu pro vznik aktivního metabolitu klopidogrelu, negoval přínos tohoto protidestičkového léčiva pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody.

Klopidogrel je protidestičkové léčivo užívané pro prevenci výskytu krevních trombů, např. u infarktu myokardu či cévní mozkové příhody (CMP). Aby klopidogrel mohl uplatnit své antikoagulační účinky, musí být v organismu konvertován na aktivní metabolit pomocí enzymu CYP2C19 v systému cytochromu P450. Ne u všech pacientů však klopidogrel působí se shodnou intenzitou. Polymorfismy v genu CYP2C19 totiž vedou k individuální variabilitě odpovědi na podaný klopidogrel.

Ve studii CHANCE si investigátoři dali za úkol posoudit, zda účinky klopidogrelu v prevenci cévní mozkové příhody se liší u pacientů s přítomností či nepřítomností alely způsobující ztrátu funkce enzymu - loss-of-function (LOF) alely – vedoucí k snížené nebo žádné odpovědi na klopidogrel. Randomizovali celkem 5170 čínských pacientů s akutní malou cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou, kterou utrpěli během předchozích 24 hodin a kteří byli medikovaní buď kombinovanou léčbou klopidogrelem spolu s aspirinem (C + A) nebo kyselinou acetylsalicylovou samotnou po dobu 3 měsíců.

Již z dřívějšího sdělení bylo známo, že v celkové populaci zahrnuté ve studii došlo k redukci výskytu cévní mozkové příhody o 32% ve skupině léčené klopidogrelem spolu s aspirinem ve srovnání s monoterapií aspirinem (NEJM JW Neurol Aug 2013 and N Engl J Med 2013; 369:11). V aktuální substudii bylo u 2933 pacientů zjištěno, že jsou nositeli shora uvedené defektní LOF alely (byli definováni jako pacienti s alespoň jednou CYP2C19 LOF alelou). Ve skupině s kombinovanou léčbou (C + A) měli z této léčby benefit pouze pacienti bez LOF alely. U pacientů, kteří nebyli nositeli této defektní alely, činila četnost výskytu CMP ve skupině s kombinovanou léčbou (C + A) 6,7 % ve srovnání s 12,4 % ve skupině se samotným aspirinem (poměr rizik 0,51; 95% CI, 0,35 - 0,75).

U nositelů LOF alely činila četnost výskytu CMP 9,4 % u kombinované léčby (C + A) ve srovnání s 10,8 % u monoterapie aspirinem, nesignifikantní rozdíl (HR 0,93; 95% CI 0,69 - 1,26). Obdobné výsledky byly pozorovány u kompozitního sekundárního ukazatele - iktus, infarkt myokardu, úmrtí z vaskulárních příčin.

Výskyt významného krvácení se nelišil v závislosti na přítomnosti LOF alely. „Tato studie pěkně ilustruje potenciální význam farmakogenomiky v prevenci iktu,“ napsal v komentáři pro NEJM Journal Watch Seemant Chaturvedi. Všímá si ale toho, že frekvence LOF alely je zejména u východních Asiatů vysoká (59 % v této studii). Význam těchto nálezů pro nečínské pacienty je podle něj nejasný. Podle něj by budoucí studie hodnotící klopidogrel v prevenci iktu měly využít i analýz genotypu.

  Autor: MUDr. Jan Činčura