Zlepšená diagnostika dědičných krvácivých chorob

Genetické studie zvyšují diagnostickou přesnost pro mnohá hemoragická onemocnění a poruchy srážlivosti jako je například hemofilie, von Willebrandova choroba, defekty krevních destiček a žilní tromboembolismus.  Ale i když celý genom nebo předspecifikované oblastí genomu již byly sekvenovány, klinický význam mutací objevených během sekvenování byl často nejasný.

S výjimkou hemofilie a von Willebrandovy choroby je molekulární analýza pro pacienty krvácivou poruchou často nedostupná. Mnoho testů poskytuje pouze putativní výsledky. To způsobuje potíže v diagnostice, což ztěžuje léčbu i identifikaci postižených příbuzných.

Mezinárodní tým expertů v čele se Simeonim z University of Cambridge proto sestavil vysoce výkonnou sekvenční platformu (ThromboGenomics) a vyhodnotil její přesnost v detekci kauzálních variant u 63 známých genů spojených s krvácivými poruchami.  Multidisciplinární tým prověřil fenotypy pacientů a výsledky sekvenování a deklaroval, zda zkoumané varianty jsou patogenní.

Sekvenování 159 vzorků od 61 pacientů s prokázaným hemoragickým onemocněním zrekapitulovalo všechny dříve zjištěné kauzální varianty a vedlo k molekulární diagnostice v 56 případech. Platforma identifikovala 44 jednonukleotidových variant, 13 inzercí a delecí, 1 duplikaci; 28 ze zjištěných variant bylo zcela nových. Sekvenování 137 vzorků od 76 pacientů bez předem známých kauzálních variant však vedlo k molekulární diagnostice pouze v 8 případech, což naznačuje, že potenciálně informativní geny nebyly sekvenovány.

Celkově platforma identifikovala 204 různých patogenních variant s vynikající reprodukovatelností. Limitace spočívala v neschopnosti platformy identifikovat inverze, které se vyskytují u 45 % pacientů s těžkou hemofilií; před zahájením sekvenování by se tak měla provést detekce inverze pomocí alternativní metody jako je například polymerázová řetězová reakce, aby vzorky s inverzí mohly být ze sekvenování vyloučeny.

„Tato genetická analýza je schopna rozlišit mezi různými formami hereditární poruchy funkce krevních destiček a jiných hemostatických poruch,“ uvedl v komentáři pro NEJM Watch onkolog a hematolog David Green z Northwestern University. Podle něj tato vysoce výkonná platforma provádí hloubkové sekvenování schopné detekovat nové varianty a dosáhnout molekulární diagnózy.

Autor: MUDr. Jan Činčura